Egy új kísérleti gyógyszer jelentős áttörést jelenthet a rák kezelésében.
A sejtjelző útvonalat RAS / MAPK-nak nevezik, és számos sejtfunkciót befolyásol, beleértve a növekedést, az osztódást és a halált. A rákos esetek körülbelül fele - számos különböző szövetben - ebben az útvonalban hibákat mutat.
A Kaliforniai Egyetem kutatói, a San Francisco (UCSF) és a Redwood City-i Revolution Gyógyszerészek egy új megközelítést azonosítottak a RAS / MAPK útvonal célzására, amelyet MAPK / ERK útnak is neveznek.
A folyóiratban most közzétett tanulmányban Nature Cell Biologyleírják, hogy egy kísérleti gyógyszer hatékonyan „elválasztotta” a sejthez érkező növekedési jelek útját.
Az RMC-4550-nek nevezett vegyület jelentősen lelassítja a rák progresszióját a hasnyálmirigy, a tüdő, a bőr és a vastagbélrák laboratóriumi sejtvonalaiban, valamint az egerekben termesztett emberi tüdődaganatokban.
"RAS / MAPK" - mondja Dr. Trever G. Bivona, az UCSF Egészségügyi klinikai onkológusa, az egyik legjelentősebb rákjelző út, de eddig a legtöbb kísérlet a célzott gyógyszerek kifejlesztésére ebbe az útvonalba hiba."
Valójában az utat célzó gyógyszerek keresése olyan kihívást jelentett, hogy egyes tudósok hasonlították hozzá a rákkezelés „Szent Gráljának” kereséséhez, megjegyzi.
Rák és sejtjelzés
A rák akkor keletkezik, amikor a sejtek abnormálisan nőnek, és egy tumornak nevezett masszát képeznek. A daganat ott maradhat, ahol elkezdődött - azaz „in situ” marad, vagy invazívvá válhat, és szomszédos szervekké és szövetekké nőhet.
A sejtek elszakadhatnak az elsődleges tumortól is, vért és a nyirokereket vándorolhatnak, és a test más részeiben másodlagos tumorokat hozhatnak létre. Ezt a folyamatot metasztázisnak nevezik. A metasztatikus daganatok sejtjei hordozzák az elsődleges tumor jellemzőit.
Ahogy a daganatok növekednek, megzavarják az egészséges szöveteket és szerveket, és végül veszélyeztetik az életképességüket.
A gének megváltozása és a viselkedést befolyásoló tényezők a rák komplex folyamatát idézik elő. Néhány változtatás "térkép a jelátviteli útvonalakra", amelyek befolyásolják a sejtek növekedését, felosztását, mobilitását és sorsát.
A RAS / MAPK egy ilyen út, és egy "upstream" jelzéssel kezdődik, amely a cellán kívül érkezik. Amikor a társított sejtfelszíni fehérje vagy receptor észleli a jelet, akkor egy belső RAS fehérjét nevez.
Ezután a RAS molekuláris reakciósorozatot aktivál, amely más fehérjéket, köztük a RAF-t, a MEK-et és a MAPK-t kiváltja.
Az út egy olyan molekuláris események kaszkádja, amelyek számos "downstream" genetikai folyamatot szabályoznak, amelyek elősegítik a növekedést a gének be- és kikapcsolásával.
Miközben ez folyik, egy másik, a tumorszuppresszoroknak nevezett fehérjék csoportja ellenőrzi az utat, hogy a növekedés ne menjen ki az irányításból. Az NF1 egy ilyen fehérje.
A RAS / MAPK útvonal irányítása
A RAS / MAPK útvonallal járó rák akkor jelentkeznek, amikor az érintett fehérjék egy vagy több változatában lévő változatok destabilizálják a molekuláris események kaszkádját, és a sejtek szabálytalanul nőnek.
Ezek a változatok, vagy az "onkogén változások" a szerzőkre utalnak, "a rákok széles spektrumának növekedését hajtják végre."
A RAS / MAPK útvonal sajátos hibáit, vagy a későbbi eredményeit célzó gyógyszerek kifejlesztésében nem volt sok siker.
Ennek oka többek között az a tény, hogy a hibákat nehezen lehet kezelni a kábítószerekkel, és hogy a rákok gyorsan válnak rezisztensek a hatóanyagok ellen, és hamarosan alternatív útvonalat találnak az útvonalon.
Egy ideig azt gondolták, hogy a RAS / MAPK rákos hajlamú hibái egy vagy több, a túl nagy növekedést elősegítő fehérjét érintik.
Dr. Bivona azonban elmagyarázza, hogy a közelmúltban a kutatók felfedezték, hogy az oka lehet, hogy a rák-hajlamos mutációk a kaszkád egyes fehérjéit túlérzékenyek a növekedési jelekre. Úgy hasonlítja össze, mint a "kötet felgyorsítása" az egész útvonalon.
Tehát ő és munkatársai azon tűnődtek, vajon az útvonala blokkolása a forrása alapján jobb stratégiát jelent-e a rák növekedésének megállítására. Ezt igazolta a tanulmányuk.
Az SHP2 célzása „lekapcsolja” az útvonalat
A revolúcióval foglalkozó gyógyszerek használata - akik részt vettek a tanulmányban és kifejlesztették a kísérleti gyógyszert - az UCSF csapata kimutatta, hogy megállíthatják több rák növekedését SHP2 nevű enzim célzásával.
Az SHP2 egy "állványmolekula", amely kulcsszerepet játszik a RAS / MAK útvonal elején. Lehetővé teszi a receptor protein RAS aktiválását.
Az SHP2 blokkolása hatékonyan lekapcsolja az utat a külső növekedési jelektől.
A kutatók tesztelték az RMC-4550 hatását a rákos sejtvonalak több tucatjára különböző mutált fehérjékkel, amelyekről úgy gondolják, hogy érzékenyek a külső növekedési jelekre. Ezek közé tartoznak a 3. osztályú BRAF-mutációk, bizonyos KRAS-mutációk és a tumorszuppresszort NF1 kimerítő mutációk.
Megállapították, hogy a tüdő, vastagbél, hasnyálmirigy és melanoma bőrrákos sejtek, amelyek ezeket a mutációkat hordozták, reagáltak a vegyületre. Ez lassította a rák növekedését ezekben a sejtekben, és egyes esetekben még a sejteket is megölte.
A gyógyszer leállította vagy megrázta a tumorokat egerekben
Végül tesztelték a kísérleti hatóanyagot az egerekben termesztett humán tüdőrák-daganatokban. Öt különböző egérmodellt használtak a nem kissejtes tüdőrákokban.
A tüdődaganatok mindegyike volt a mutációk között, amelyeket a csapat a korábbi sejtvonal-kísérletekben azonosított.
Az eredmények azt mutatták, hogy a vegyület megállította a daganat növekedését vagy a daganatokat zsugorította, az állatok "minimális mellékhatásai" voltak.
Az idei évben humán vizsgálatokat terveznek, hogy teszteljék az RMC-4630 nevű SHP2-inhibitor hatékonyságát és biztonságosságát.
"Most először úgy gondoljuk, hogy van egy általános stratégiánk, amely a RAS / MAPK által vezérelt rákok egy részhalmaza ellen működik."
Dr. Trever G. Bivona
